中药药对配伍机制的现代研究

【发布日期】:2019-10-07【查看次数】:

  药对是指中医临床上常配伍行使的相对固定的两味药,可互相鼓励巩固药效,或者互相限造、安排以减轻毒副感化。经常以同类相须、相辅相成、相反相成、相造为用等准则举行配对。如麻黄配石膏一温一寒,使麻黄散表寒而不帮里热,石膏清里热而不遏表寒;桂枝配芍药一散一收,桂枝汤方中以桂枝之辛温,解肌祛风,芍药之酸寒,敛阴和营;麻黄配杏仁,起落相因,相得益彰,共调肺气宣发肃降之机。古代医药文籍如《神农本草经》中“药有阴阳配合,子母兄弟”及“七情和合”等配伍表面的纪录,《内经》中对药对雏形举行了纪录。近代阐述药对的专著《施今墨药对临床体验集》《药对论》《中医临床常用对药配伍》《中药药对大全》《中药药性论》等床用药的常用格式,其配伍次序不绝是人们研商的热门,但因为拥有庞大性使得研商并没有很大的打破,而药对行动中药复方构成的主旨,呈现了经典单固定便于研商。因而,研商药对配伍次序可行动研商复方配伍次序的主要切入点之一,从而揭示其配伍次序及科学内在,长远发现和降低中药复方的配伍表面,为复方的配伍机造研商供给线索和按照。同时,为以药对为本原的中药新药开辟供给研商思绪。本文将对药对配伍的今世研商举行综述,为以后药对配伍次序的长远研商供给模仿。

  药对经历配伍后,因为两药之间爆发化学反映使得要紧药效因素品种、溶出率爆发转变,从而到达增效减毒的目标。目前多采用质谱与色谱连接的手腕对药对配伍前后的分别因素举行剖判,以期切磋其配伍后化学因素的转变次序,为临床用药供给参考。

  孟翔宇等[6]采用HPLC-MS/MS和身手对麻黄和甘草配伍前后要紧药效因素甘草苷、甘草酸、甲基麻黄碱和麻黄碱的量举行了定量剖判,结果呈现,麻黄-甘草共煎液中甘草酸、麻黄碱和甲基麻黄碱的量比各单味药的水煎液量均有所添补,从而正在有用因素量的转变方面阐理会药对配伍的增效机造。Wu等[7]通过HPLC对白芍和白术配伍后的要紧化学因素举行定量剖判,结果呈现,药对配伍后白芍苷、芍药苷、白术内酯I的量明显添补。邢婧等[8]通过RP-HPLC对淫羊藿和川芎配伍后的的8种化学因素举行定量剖判,结果呈现,配伍后川芎嗪、阿魏酸、藁本内酯等要紧因素的量明显添补,为二者配伍巩固药效供给了按照。

  药物举行配伍后除了会变革有用因素的量,还会影响毒性因素的溶出。王晖等[9]通过RRLC-Q-TOF-MS联用身手剖判药对中差别量的白蔹与肯定量的造川乌配伍后的化学因素转变,呈现跟着白蔹比例的添补,造川乌浸积物中生物碱的量呈上升趋向,煎煮液中生物碱类因素的量呈低落趋向。这能够是白蔹中的淀粉类因素按捺了乌头生物碱溶出,添补其浸淀,低落了其毒性。章津铭等[10]采用HPLC-MS身手并连接Q-TOF/MS对附子-甘草配伍后浸积物的化学因素举行检测。结果呈现,附子单煎液浸积物中的毒性因素双酯型生物碱的量低于附子-甘草配伍后合煎液中浸积物的量,测度能够是二者配伍后因为甘草、附子中的因素爆发互相感化,使其毒性因素被连接从而存正在于浸积物中,以到达配伍减毒的感化。马增春等[11]使用UPLC-TOF/MS身手对人参-附子药对配伍后的化学因素举行研商,以期阐明其配伍后的减毒机造,研商表白,人参-附子药对合煎液中毒性较大的因素去氧乌头碱、次乌头碱的量明白低落。从而表理会人参-附子药对配伍后确有低落附子毒性的感化。

  Xu等[12]通过水蒸气蒸馏法、身手和总体积积分的手腕对莪术-三棱药对挥发油中的因素及其量举行剖判,结果呈现配伍后发生了38种新的因素,且相对量到达了19.380%,药效高于配伍前。测度三棱正在与莪术配伍中能够饰演主要的脚色,鼓励了新的化学因素的天生,从而降低了药效。李孟璇等[13]通过HPLC身手对人参、白术单煎液与合煎液的化学因素转变举行剖判,阅览指纹图谱呈现二者合煎时发生了1个新色谱峰,而正在单味药的归并液中未见此色谱峰,从而表白二者配伍合煎是导致新化学因素天生的出处。杜芹芹等[14]采用HPLC与电喷雾质谱(ESI-MS)身手对人参加何首乌配伍后人参皂苷的转变举行了研商,结果呈现,插手何首乌后溶液中发生了新皂苷20R-人参皂苷Rg3。Fu等[15]采用GC-MS色谱联用身手并连接化学计量学手腕对桃仁-红花配伍后的挥发油因素举行定性、定量剖判,正在桃仁、红花、桃仁-红花药对平辞别判断出了26、49、59种因素,占总量的78.42%、81.08%、82.48%。结果阐发,桃仁-红花药对举行配伍后,挥发油的因素与单味药比拟爆发了较大的转变,并不是二者因素的加和,而是天生了某些新的因素如壬烷、3,3-二甲基庚烷等。

  综上所述,药对举行配伍后可使有用因素、毒性因素的溶出率爆发转变,通过鼓励有用因素的溶出或按捺毒性因素的溶出从而低落毒副反映,到达增效减毒的感化。除此以表,还能够发生某些新的因素以夸大药物的调节限度。

  药对经历配伍后,因为中药因素庞大,各因素之间正在体内爆发互相感化。因而,常通过测定药动学参数,阅览药物因素体内的摄取、漫衍、代谢、渗出等药动学特性对其配伍机造举行研商。除此以表,还采用生物效应的手腕对药物代谢酶的活性举行测定,通过按捺或诱导药物代谢酶的活性使药物体内代谢历程及其感化部位的药物浓度爆发转变,以揭示药对配伍的科学内在,为临床的合理用药供给按照。

  目前,对待药对配伍后体内摄取情状的研商大家通过测定某些要紧因素的药动学参数来举行。Li等[16]将川芎、当归、川芎-当归配伍溶液ig平常和贫血模子大鼠,阅览要紧活性因素阿魏酸的药动学特性转变,呈现当归和川芎配伍给药后,平常和贫血模子大鼠体内阿魏酸的药-时弧线~t)和峰浓度(Cmax)明显增大,废除率(CL)明显低落。与当归组比拟,当归-川芎药对配伍后贫血模子大鼠的表观漫衍容积(Vd)、半衰期(t1/2)、AUC0~t和AUC0~∞明显添补。这阐发川芎与当归配伍后能够添补漫衍量,延伸半衰期,从而添补贫血模子大鼠对阿魏酸的摄取,起到协同调节贫血症的感化。霍慧灵等[17]采用UPLC-MS/MS身手研商麻黄-石膏配伍前后麻黄类生物碱的血浆药动学,声理会麻黄-石膏配伍后麻黄类生物碱的药动学特性均有明白的转变,与单味药比拟达峰时候(tmax)缩短,摄取速率加快,使生物利费用降低。Song等[18]通过UPLC-MS/MS对麻黄-杏仁配伍前后各效应因素的血药浓度举行研商,结果呈现与零丁用麻黄比拟,去甲麻黄碱、去甲伪麻黄碱、麻黄碱、伪麻黄碱的tmax均被缩短,麻黄生物碱的均匀滞留时候(MRT0~t)低落,去甲麻黄碱、去甲伪麻黄碱、甲基麻黄碱的t1/2和Vz/F低落。以上形势表白,药对配伍后加快麻黄生物碱的摄取鼓励步消,删除体内积聚,降低了药物的安好性。Wang等[19]通过HPLC-MS对桂枝-甘草配伍后的药动学参数举行研商,结果呈现二者配伍后要紧因素肉桂酸、甘草苷、异甘草素、甘草次酸的Cmax和AUC0~∞明显添补,甘草苷、异甘草素、甘草次酸的CLz/F明显低落。阐发药对配伍后能够鼓励活性因素的摄取、减缓取消从而巩固药效。

  [20]对大鼠辞别ig当归、白芍、当归-白芍配伍溶液后,通过UPLC-MS联用身手衡量血药浓度并对其药动学特性举行研商,结果呈现,单给当归组和当归-白芍组中的阿魏酸和香草酸可能疾速正在肝脏和肾脏漫衍,且当归-白芍组中阿魏酸和香草酸的浓度大于当归组,阐发配伍后能够鼓励当归中有用因素的漫衍。宋帅等[21]采用UPLC-MS/MS剖判大鼠ig麻黄-杏仁药对水提物后5种麻黄生物碱、野樱苷和苦杏仁苷正在要紧脏器机合中的漫衍情状,结果呈现,药对配伍后D-野樱苷正在机合中的漫衍删除,这能够是麻黄-杏仁药对配伍后发生了毒性拮抗感化。5种麻黄生物碱、野樱苷和苦杏仁苷正在肺部机合中均有较高漫衍,这能够是两药配伍后药效巩固的出处之一。刘春芝[22]采用GC阅览丹参-丹皮配伍后对丹参正在家兔机合漫衍的影响,结果呈现,二者配伍后可能鼓励丹皮正在机合中的漫衍,并添补其正在心、肝中的浓度。

  [23]通过大鼠体表肝微粒体温孵法研商吴茱萸中的要紧因素吴茱萸次碱对黄连中生物碱肝代谢的影响,呈现吴茱萸次碱对黄连中的生物碱因素体表肝代谢存正在弱按捺感化,且对差别生物碱因素的按捺水平存正在分别。由此测度,吴茱萸中的要紧因素吴茱萸次碱通过特异性按捺CYP450酶的活性,低落黄连中的生物碱因素的代谢速度,并使其代谢水平减幼。从药动学的角度揭示了黄连-吴茱萸药对配伍后发生的互相感化对体内代谢的影响,对待二者配伍临床的合理用药起到了教导性感化。王抚梦等[24]通过测定动物肝脏微粒体酶的活性来研商半夏-厚朴配伍后正在动物肝脏的代谢情状,结果呈现,半夏配伍厚朴后按捺了肝脏微粒体酶的活性,延缓了药物正在肝脏中的代谢速率,到达了低落毒性的目标。

  [25]使用UPLC-MS并连接主因素剖判(PCA)法,研商造川乌单煎液、造川乌与白芍共煎液正在大鼠肠内菌中的代谢分别,从中确定了7个分别物;造川乌与白芍配伍后正在大鼠肠内菌的感化下,除塔拉胺表,其他醇氨型生物碱的相对量均低于造川乌单煎液,而单酯型生物碱和双酯型生物碱的相对量则高于造川乌单煎液,为造川乌配伍后药效分别供给了物质本原。由此可见,药物配伍后入血因素发生分别能够与药物体表共煎相合。陈稚[26]通过离体粪便温孵法研商枳实-白芍药对配伍后正在大鼠肠道菌群中的代谢转变,研商呈现,二者配伍后可能减慢柚皮苷、芍药苷、橙皮苷和新橙皮苷的代谢,延缓其正在体表肠道菌爆发生物转化。阐发了药对配伍后可能鼓励正在体内的滞留,和缓药效,鼓励药效的施展。

  [27]采用LC-MS/MS研商雷公藤配伍甘草后雷公藤内酯酮的渗出转变,结果呈现二者配伍后正在尿样中雷公藤内酯的渗出量明白高于配伍前,阐发了雷公藤配伍甘草后可能加快雷公藤内酯的渗出,这能够是二者配伍后毒性低落的出处之一。朱钊铭[28]采用UPLC-MS/MS对麻黄-白术配伍后大鼠渗出物中的要紧效应因素举行定量剖判,结果呈现,二者配伍后,白术可能鼓励麻黄生物碱的渗出,删除其正在体内的蓄积;麻黄可能延缓白术内酯的渗出,添补其正在体内的蓄积从而起到增效减毒的感化。

  [30]通过阅览血液流变学目标对丹参-丹皮药对配伍后的清热活血感化举行研商,结果呈现,丹参-丹皮配伍后可能按捺家兔的体温上升、删除红细胞压积、按捺血浸增速,对全血黏度、血浆黏度有肯定的改革感化,且感化优于单用丹参或丹皮组,阐发丹参-丹皮配伍行使确实可能降低药效。邢学锋[31]通过窥探汗腺空泡爆发率、汗腺导管面积等目标对药对配伍后的发汗感化举行研商,结果呈现药对配伍后的药理感化要优于零丁用药。Chiu等[32]通过阅览心肌细胞H9C2天生的谷胱甘肽的数目,声理会黄芪、当归配伍后偏护心肌细胞、删除氧化毁伤的感化明白优于单味药。

  [33]。因而,可采用体液代谢组学身手对药对配伍前后的生物象征物举行判断和代谢途径剖判,为中药药对配伍机造的今世研商供给主要的生物学按照。

  [34]。Li等[35]通过UHPLC-QTOF/MS身手并连接形式识别手腕剖判红花当归合煎液、单煎液干涉贫血模子大鼠后血浆和尿液的内源性代谢物的分别,共寻得14种潜正在生物象征物,并通过MetPA数据库构修代谢通道。结果呈现,对贫血模子大鼠举行给药干涉后,各组目标均获得回调,且当归-红花配伍给药组明白优于各零丁给药组。阐发当归、红花能够是通过上调或下调相干代谢物的量起到调节感化,而且药对举行配伍给药后可能起到协同增效的感化。周本宏等[36]采用体液代谢组学身手研商差别配伍比例时天麻-川芎药对对偏头痛大鼠尿液内源性物质代谢的影响,呈现9个潜正在生物象征物并对其举行构造判断和代谢途径剖判,以为配伍后的感化机造能够涉及到三羧酸轮回及氨基酸代谢等历程,揭示了中药多种因素派合感化于多个靶点的归纳调节恶果。Li等[37]通过UHPLC-Q-TOF/MS并连接形式识别手腕对当归和川芎配伍后的药理机造举行研商,找到导致溶血性再生冲击性血虚疾病的12条代谢通道,并指认出13种内源性代谢物对施展药理感化发生影响,以为当归-川芎配伍后要紧通过硫胺素、鞘脂类代谢途径安排内源性代谢物的程度从而施展药效,而且与单味药比拟,其药效明显巩固。

  [38]。而基于中方剂剂庞大的因素-靶点-通道研商思绪,将病症与方剂中的有用因素照射正在生物分子收聚会,然后对方剂中的有用因素与病症相干靶点举行研商,寻得收聚会的相干节点和通道,能很好地治理中药庞大的感化机造这一困难。Zhang等[39]采用收集药理学和实行验证的手腕对甘遂-甘草药对配伍后对肝癌腹水的调节机造举行研商,通过TCM和DrugBank数据库找到已知的甘草-甘遂所含的化学因素和调节腹水的药物及靶标分子举行药物感化的靶标预测;PPI数据库寻得最具拓扑特性值和最大互相感化值的靶标举行收集构修剖判,从而呈现甘遂-甘草药对配伍后调节肝癌腹水能够是通过安排抗利尿激素排泄即ADRB1-PIK3CG-AVPR2信号轴施展药效。Zheng等[40]通过收集药理学的手腕筛选丹参-三七药对换节心脑血管疾病的活性因素以及心脑血管疾病的相干靶标,通过聚类剖判构修药物-靶标-疾病收集。研商呈现,通过收集药理学身手可能从分子程度的层面直观地呈现丹参-三七配伍后可通过多条潜正在途径对心脑血管疾病发生协同感化。Yue等[41]使用收集药理学的手腕对当归-红花配伍后调节血瘀证的感化机造举行研商,胜利地表明了药对配伍后潜正在的调节血瘀证的药理感化机造。

  3方面举行,并得到了肯定的发展。然而,正在物质本原方面,要紧以个体药效因素为本原举行定性、定量研商;正在药动学方面,要紧以配伍后单个或几个有用因素举行药动学特性分别研商,但蔑视了多组分之间的互相感化;正在药理感化方面,要紧通过阅览心理病理目标、零丁采用代谢组学或收集药理学身手对其内正在机造举行研商。因而,本文针对这些缺乏提出了如下瞻望。

  BSA)[42]对药对配伍后全数爆发转变的因素举行完全剖判。植物代谢组学身手通过高通量、高敏锐度的今世剖判仪器对植物代谢产品举行扫数的定性和定量剖判,目前已广大操纵于中药化学因素受药材种类、孕育情况、采收时令、炮造手腕等身分的影响而爆发转变的研商[43-44],如李震宇等[45]采用植物代谢组学身手研商醋造前后白芍等药材化学因素的转变。因而,药对配伍机造的化学因素研商亦可采用植物代谢组学的思绪,视一种药物对待另一种药物化学因素的影响。正在的确的研商手腕上,可通过多种剖判身手纠合行使从完全剖判药对配伍前后的化学分别,对图谱剖判时可采用质谱的BSA法,将药对配伍后共提物的质谱数据扣除个中一味药的质谱数据,将与之配伍的单味药的质谱数据与该药配伍前的质谱数据比拟较,从而扫数剖判药对配伍前后全数化学因素的完全分别转变(图1)。

  [46]操纵到药对配伍后药动学机造的研商中,使用AUC自界说权重系数,将各因素举行整合,最景象部表征药对配伍后多组分的完全措置次序、完全效应物质正在生物体的存留性格。除此以表,还可正在药对配伍的药动学机造研商与药对配伍后的代谢组学研商之间修树桥梁,将基于代谢组学的多组分药动学研商思绪[47]操纵于药对配伍的机造研商中,对药代象征物与代谢组学筛选出的内源性生物象征物举行皮尔逊相干剖判,告竣表源性中药化学因素与内源性生物象征物的合系剖判(图1)。

  -多靶点-多通道协同感化的特征,笔者以为应通过药物配伍后的化学因素完全研商添加配伍后药物活性数据库,通过收集药理学身手对配伍前后的靶点群和通道反映数目举行研商,开端预测二者协同用药的合理性及其感化机造;采用代谢组学身手举行验证,从差别方针呈现相干代谢通道与信号通道,并研商药对配伍后的确分别代谢物和基因、卵白间的互相相干,从而长远阐明药对配伍的药理机造(图1)。

  3方面举行扫数体例的研商。从而更长远彻底地阐明药对增效减毒的配伍机造,同时为研商复方配伍次序及中药新药开辟奠定本原。

  来 源:宋 佳,高晓霞,田俊生,秦雪梅,杜冠华,周玉枝. 中药药对配伍机造的今世研商 [J]. 中草药, 2017, 48(21):4367-4374.返回搜狐,查看更多

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